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生命药有助于实现有毒氨的突破梅兰芳

2022年06月26日

“生命药”有助于实现有毒氨的突破

科学家说，直到最近，使用转基因虫子延长寿命才是“奇特”。

由遗传修饰的虫子制成的“活体药物”在具有里程碑意义的治疗试验中延长了患有严重代谢疾病的动物的生命。

研究人员通过制造一种常见的细菌菌株来清除体内多余的氨，从而创造了这种药物对于有肝损伤和罕见遗传疾病的人来说，高水平可能是致命的。

测试表明，微生物降低了氨的危险水平，提高了易感小鼠的存活率，而健康人群的一项小规模试验发现细菌按预期工作，可安全服用。

这一突破被一位领先的科学家称为“惊人”，他说这些药物仅在几年前被认为是“幻想”。

“通过设计这些细菌，我们能够控制它们在人体胃肠道中的运作方式，”由麻省理工学院共同创立的Synlogic的Caroline Kurtz说。“它让我们可以考虑许多其他疾病，你可能需要生产有益的东西，或去除对病人有毒的东西。”

科学家们专注于一种叫做高氨血症的疾病。当有毒氨水平在血液中积聚并影响大脑时，就会发生这种情况。在轻微的情况下，人们会感到恶心，食欲不振，难以振作，但在严重的情况下会导致不可逆转的，有时甚至是致命的脑损伤。

大多数接受高氨血症治疗的人都有肝损伤，可以阻止器官将血液中的氨转化为尿素。但这种情况也会影响那些罕见的遗传性疾病，这些疾病会破坏肝脏处理氨的能力。大约一半在体内循环的氨被认为来自肠道中的虫子。

在科学转化医学期刊上，科学家们描述了他们如何将一种名为大肠杆菌的细菌菌株作为生命药物的起点。人类已将大肠杆菌nissle作为益生菌服用了一个多世纪。在肠道中，它将氨转化为精氨酸，精氨酸是一种可以降低血压的氨基酸。

研究人员调整了虫子的基因，以便当它到达肠道的低氧世界时，它消耗的氨比平常多得多。进一步调整确保它无法繁殖，因此在肠道中建立起来。

然后科学家们将改良的虫子给予处理氨的能力受损的老鼠。微生物将氨水平降低了一半，提高了动物的存活率。虽然所有未治疗的小鼠在一周内死亡，但一半给予改良微生物的小鼠在10天后仍然存活。

为了测试治疗对人类的安全性，然后在第一阶段试验中给52名健康志愿者提供了虫子。它没有发现任何重大副作用，并表明微生物似乎表现得像预期的那样。当细菌将氨转化为精氨酸时，氨基酸被分解成硝酸盐，其迅速在尿液中排出。试验表明，最高剂量的人尿液中含有大部分硝酸盐，这意味着更多的氨被清除。

Synlogic公司总裁Aoife Brennan表示，在停止治疗后的两周内，细菌就会从体内清除，这表明臭虫并没有在肠道中建立永久性的家。

科学家们不得不考虑的另一个问题是，生活在肠道中的其他微生物是否可能从修饰过的昆虫中获得新的基因。细菌并不特别挑剔他们与谁共享基因，物种通常通过称为水平基因转移的过程交换DNA。

根据研究人员的说法，该药物中使用的大肠杆菌菌株不会与其他细菌偶联。但是，如果一些经过修饰的基因确实能够进入其他细菌，那么这些虫子就没有优势可以让它们陷入困境，他们说。“我们设计的细菌使得任何转移都极不可能，”Brennan说。

帝国理工学院英国合成生物学创新与知识中心联合主任保罗·弗里蒙特说：“在益生菌疗法中使用工程化肠道微生物的想法仅在几年前被认为是幻想，但现在我们开始看到应用合成生物学开发全新疗法的希望。通过设计肠道微生物来去除和转化高水平的氨到无害的氨基酸精氨酸是惊人的。“